В конце 1940-х-1950-е гг. возрастает значение краеведения. Неоценимый вклад в изучение истории, природы Алтая внесли работавшие в музее Николай Яковлевич Савельев (1908-1967), Николай Александрович Камбалов (1913-1991), Николай Георгиевич Ерошкевич (1928-1959). В эти годы активно комплектуется музейное собрание, сотрудники занимаются исследовательской работой, стали проводиться краеведческие чтения, музейщики становятся авторами многочисленных публикаций в местных газетах, краеведческих изданиях.
В музее были открыты отделы природы, социалистического строительства, исторического прошлого с постоянной экспозицией в честь Ивана Ивановича Ползунова. Чуть позже был создан отдел сельского хозяйства и промышленности.
Приоритетное место в музее отводилось отделу истории советского периода, центральными экспонатами которого были партизанская пушка, сани, в которых проехал по городу в 1928 г. во время пребывания в Барнауле Иосиф Виссарионович Сталин; шестицилиндровый дизельмотор Барнаульского завода «Трансмаш». Тогда же постоянная экспозиция дополнилась разделами, посвящёнными Великой Октябрьской социалистической революции, исследователям Алтая, Алтайскому округу в XIX в.
В 1960-1970-е гг. отдел советской истории становится определяющим во всех направлениях работы музея. В экспозиции в это время значительное место было отведено показу ленинской тематики, партийным съездам, дружбе народов. В эти годы музей активно посещали делегации из стран зарубежья - Польши, Румынии, Италии, Америки, Швеции, Кореи, Китая. В книге почётных посетителей сохранились их комментарии и пожелания.
Посещали музей и наши знаменитые земляки. Космонавт Герман Степанович Титов также оставил свой отзыв: «Богата алтайская земля природными ископаемыми, разнообразен животный мир края; издревле славились алтайские мастера-умельцы, изобретатели. Сравнительно небольшой музей края хорошо показывает и рассказывает об истории алтайской, о сегодняшних днях её тружеников».
Со 2-й половины 1980-х гг. наблюдается подъем музейного строительства в регионе. В этом процессе Алтайский краевой краеведческий музей и его сотрудники принимали непосредственное участие. В комплектовании фондов, экспозиционно-выставочной работе музея появляются новые темы, новые взгляды, новые события. Например, в 1989 г. в музее была создана выставка «Люди и судьбы» памяти жертв сталинских репрессий 1930-1950-х гг. В 1991 г. открылась экспозиция «Афганистан: память и боль». В 1993 г. в связи с пятидесятилетием депортации на Алтай калмыцкого народа создана выставка «Горькая память». Результатом нового взгляда на традиционные в музее темы гражданской войны, коллективизации и индустриализации стала построенная в 1994 г. экспозиция «Мы наш, мы новый…», посвященная периоду истории края 1917-1941 гг.
1989 г. был годом наибольшего количества поступлений: в фонды поступило 7469 ед. В комплектовании тех лет преобладают материалы о современной политической ситуации, о проблемах экономического развития Алтайского края, о репрессиях 1920-1950-х гг., тема экологии и Семипалатинского полигона. Новым источником комплектования 1990-х гг. стали ликвидированные музеи пионерского движения и комсомола на Алтае, музеи ряда предприятий, материалы бывшего Алтайского крайкома КПСС. При небольших объемах финансирования появилась возможность закупа на аукционах, в букинистических магазинах, у частных лиц икон, старообрядческого литья, редкой книги, предметов этнографии.